Zu den weltweit führen­den Ursachen für erblich beding­ten Sehver­lust zählt Retin­i­tis pigment­osa, oft verur­sacht durch Spließ-Varian­ten im USH2A-Gen. Das Projekt zielt darauf ab, eine sichere genthe­ra­peu­ti­sche Strate­gie zur Korrek­tur solcher Spleiß-Defekte zu entwi­ckeln. Durch den Einsatz von enhan­ced-deletion Nuklea­sen können die patho­ge­nen Sequen­zen elimi­niert werden, um korrekte Prote­in­syn­these zu ermög­li­chen. Der Fokus liegt auf Sicher­heits­aspek­ten sowie der Entwick­lung eines induzier­ba­ren viralen Trans­port­sys­tems für die klini­sche Anwendung.

Retin­i­tis pigment­osa (RP) ist eine der häufigs­ten Formen erbli­cher Netzhaut­er­kran­kun­gen und verur­sacht progres­si­ven Sehver­lust bis zur Erblin­dung in 1,5 Millio­nen Menschen weltweit.

Mutatio­nen im USH2A-Gen gehören zu den häufigs­ten Ursachen dieser Erkran­kung, und können zudem auch Usher-Syndrom verur­sa­chen, einer Kombi­na­tion aus Retin­i­tis pigment­osa mit Hörver­lust. Etwa 10% dieser patho­ge­nen geneti­schen Varian­ten stellen Spleiß-Mutatio­nen dar, welche die Reifung der mRNA stören und dadurch zur Synthese funkti­ons­lo­ser USH2A-Prote­ine führen

Das PhD Projekt zielt auf die präkli­ni­sche Entwick­lung einer thera­peu­ti­schen Strate­gie zur Korrek­tur solcher Spleiß-Defekte auf DNA-Ebene ab. Dafür werden neuar­tige enhan­ced-deletion CRISPR Endonu­klease Systeme einge­setzt, die krank­heits­as­so­zi­ierte, intro­ni­sche DNA-Sequen­zen gezielt elimi­nie­ren und so die Herstel­lung korrek­ter Prote­ine ermög­li­chen. Ein Fokus dieses trans­la­tio­na­len Forschungs­pro­jekts liegt auf der Demons­tra­tion von verbes­ser­ten Sicher­heits­aspek­ten des Systems im Vergleich zu anderen CRISPR-Cas Strate­gien in verschie­de­nen mensch­li­chen Zellmo­del­len. Ein weite­rer Aspekt konzen­triert sich auf die Entwick­lung eines induzier­ba­ren Appli­ka­ti­ons­sys­tems, basie­rend auf Adeno-assozi­ier­ten Viren für eine sichere Anwen­dung im Patienten-Auge.