Elektro­phile Reakti­vi­tät zur Bereit­stel­lung bestimm­ter helika­ler chira­ler Gold(III)-Katalysatoren für die asymme­tri­sche Synthese bioak­ti­ver Verbindungen

Ziel des Projekts unter der Leitung von Hector RCD-Preis­trä­ge­rin Agnieszka Nowak-Król (Univer­si­tät Würzburg) und Hector Fellow A. Stephen K. Hashmi (Univer­si­tät Heidel­berg) ist die Entwick­lung genau definier­ter helika­ler chira­ler Gold(III)-Komplexe – die ersten Beispiele für helikale chirale Goldkom­plexe mit Goldato­men, die sich entwe­der am äußeren oder inneren Rand eines helika­len Systems befin­den. Das kataly­ti­sche Poten­tial dieser neuar­ti­gen Komplexe und ihre prakti­sche Anwend­bar­keit sollen in der enantio­se­lek­ti­ven Synthese von kleinen organi­schen Molekü­len und biolo­gisch oder pharma­zeu­tisch relevan­ten Zielstruk­tu­ren, d.h. Natur­stof­fen und pharma­zeu­tisch aktiven Verbin­dun­gen, demons­triert werden.

Chira­li­tät spielt eine entschei­dende Rolle in den Lebens­wis­sen­schaf­ten und im Arznei­mit­tel­de­sign. Der Begriff Chira­li­tät bezeich­net die Eigen­schaft eines Moleküls, in zwei unter­schied­li­chen, nicht zur Deckung bring­ba­ren Formen zu existie­ren, die spiegel­bild­lich zuein­an­der sind, wobei die atomare Zusam­men­set­zung, die Atom-Atom-Verknüp­fun­gen und die Bindungs­ord­nun­gen unver­än­dert bleiben. Da Enzyme und Rezep­to­ren in leben­den Organis­men ebenfalls chiral sind, können sie unter­schied­lich mit beiden Enantio­me­ren inter­agie­ren – also mit Stereoi­so­me­ren, die sich in der Konfi­gu­ra­tion aller stereo­ge­nen Elemente unter­schei­den. Aufgrund der unter­schied­li­chen räumli­chen Anord­nung der Atome im Molekül kann ein Enantio­mer stärker und spezi­fi­scher an biolo­gi­sche Zielstruk­tu­ren binden als das andere. Diese spezi­fi­schen Wechsel­wir­kun­gen bestim­men die Pharma­ko­dy­na­mik, Pharma­ko­ki­ne­tik und Toxizi­tät eines Wirkstoffs. Daher kann eine Form die gewünschte thera­peu­ti­sche Wirkung entfal­ten, während die andere inaktiv bleibt, eine gerin­gere Wirksam­keit zeigt oder unerwünschte Neben­wir­kun­gen verursacht.

Die Errun­gen­schaf­ten der Goldka­ta­lyse in den letzten Jahrzehn­ten haben ihren festen Platz in der organi­schen Chemie etabliert. Im Allge­mei­nen arbei­ten Goldka­ta­ly­sa­to­ren unter milde­ren Bedin­gun­gen effizi­en­ter als andere Übergangs­me­tall­ka­ta­ly­sa­to­ren, einschließ­lich niedri­ge­rer Tempe­ra­tu­ren, was den Abbau empfind­li­cher Substrate verhin­dern kann. Dies ist beson­ders vorteil­haft in der pharma­zeu­ti­schen Synthese, wo die Erhal­tung der struk­tu­rel­len Integri­tät von entschei­den­der Bedeu­tung ist. Darüber hinaus bieten goldka­ta­ly­sierte Umwand­lun­gen eine hohe Atomef­fi­zi­enz und Toleranz gegen­über funktio­nel­len Gruppen und können eine ortho­go­nale Reakti­vi­tät im Vergleich zu anderen Übergangs­me­tall­ka­ta­ly­sa­to­ren aufweisen.

Das Ziel dieses Projekts ist die Entwick­lung einer neuen Klasse von Gold(III)-Komplexen, die von helikal-chira­len Chelat­li­gan­den abgelei­tet sind und als Kataly­sa­to­ren in goldver­mit­tel­ten asymme­tri­schen Trans­for­ma­tio­nen fungie­ren. Das Gold wird in das helikale Gerüst einge­baut, wobei derar­tige Komplexe bislang noch nicht bekannt sind. Die Helicen­struk­tur wird eine genau definierte, rigide chirale Umgebung um das Gold(III)-Zentrum schaf­fen und eine chirale Tasche formen, die selek­tiv mit prochi­ra­len Substra­ten inter­agie­ren kann. Wir erwar­ten, dass dies eine hohe Enantio­se­lek­ti­vi­tät in gold(III)-vermittelten Reaktio­nen ermög­licht. Darüber hinaus kann das π‑konjugierte Gerüst eines gezielt design­ten Aurahe­li­cens durch nicht-kovalente Wechsel­wir­kun­gen die stereo­se­lek­ti­ven Inter­ak­tio­nen mit einem Substrat verstär­ken, was zu einer hohen chiral­in­du­zier­ten Steue­rung führt. Diese Wechsel­wir­kun­gen können weiter optimiert werden, indem die elektro­ni­schen Eigen­schaf­ten des Helicens durch die Einbin­dung ausge­wähl­ter Hetero­zy­klen in das helikale Rückgrat oder durch gezielte Funktio­na­li­sie­rung mit elektro­nen­zie­hen­den oder elektro­nen­ab­ge­ben­den Gruppen modifi­ziert werden.