Die Diffe­ren­zie­rung und Funktion von T‑Zellen wird durch zahlrei­che zellu­läre Prozesse wie beispiels­weise den Zellstoff­wech­sel streng reguliert, wobei dieser durch Mutatio­nen in der mitochon­dria­len DNA (mtDNA) erheb­lich beein­träch­tigt werden kann. Die genauen Auswir­kun­gen der mtDNA-Mutati­ons­last auf die Diffe­ren­zie­rung und funktio­nelle Hetero­ge­ni­tät von T‑Zellen bleiben jedoch weitest­ge­hend unver­stan­den. Ziel dieses Projekts ist es, mtDNA Mutati­ons­pro­file und deren Konse­quen­zen in humanen T‑Zellen mit Hilfe von single-cell multi-omics Techno­lo­gien zu charakterisieren.

Nach dem Kontakt mit Antige­nen expan­die­ren naive T‑Zellen klonal und diffe­ren­zie­ren weiter zu Effek­tor­zel­len. Nach der Besei­ti­gung infizier­ter Zellen verbleibt und diffe­ren­ziert dabei ein Teil der T‑Zellen weiter zu langle­bi­gen Gedächt­nis­zel­len. Mit Hilfe der Einzel­zell­se­quen­zie­rung wurden über die letzten Jahre dabei die Plasti­zi­tät und funktio­nelle Hetero­ge­ni­tät tiefge­hend charak­te­ri­siert, welches unter anderem zur Identi­fi­zie­rung noch unbekann­ter humaner T‑Zellpopulationen geführt hat. Darüber hinaus haben Studien die wichtige Rolle von Mitochon­drien bei der Diffe­ren­zie­rung und Funktion von T‑Zellen aufgezeigt.

Mitochon­drien sind als das Kraft­werk der Zelle bekannt und tragen ihre eigene genomi­sche DNA (mitochon­driale DNA, mtDNA), welche für 13 Prote­ine der Atmungs­kette und deren Trans­la­ti­ons­ma­schi­ne­rie kodiert. Daher können mtDNA-Mutatio­nen den Stoff­wech­sel und die Funktion der Zelle beein­träch­ti­gen. Es bleibt jedoch unklar, wie sich die mtDNA-Mutati­ons­last und Hetero­plas­mie auf die Diffe­ren­zie­rung und Funktion von T‑Zellen auswir­ken, wobei wir vermu­ten, dass die Identi­tät und Funkti­ons­weise von T‑Zellen in Abhän­gig­keit von der Gesamt­mu­ta­ti­ons­last der mtDNA mitbe­stimmt wird.

Kürzlich entwi­ckelte Dr. Leif Ludwig, Hector Research Career Develo­p­ment Preis­trä­ger 2020, eine neue single-cell multi-omics Techno­lo­gie, DOGMA-seq, welche die Bestim­mung der Sequenz des mitochon­dria­len Genoms, sowie die Zugäng­lich­keit des Chroma­tins, der Genex­pres­sion und des Prote­in­pro­fils ermög­licht. In diesem Promo­ti­ons­pro­jekt nutzen wir diese Techno­lo­gie, um die Auswir­kun­gen von mtDNA Mutatio­nen auf die Diffe­ren­zie­rung und Funktion von T‑Zellen tiefgrei­fend zu charakterisieren.