Die Alzhei­mer-Krank­heit (AD) hat eine multi­fak­to­ri­elle Ätiolo­gie, die unter anderem eine vasku­läre Dysfunk­tion und eine aberrante Neuro­im­mu­ni­tät umfasst. Unser Ziel ist es, das Gen ABI3 als mögli­che Verbin­dung zwischen diesen beiden Aspek­ten der Alzhei­mer-Patho­phy­sio­lo­gie zu unter­su­chen. Mithilfe trans­ge­ner Mausmo­delle und einer Kombi­na­tion aus bioche­mi­schen, immun­hi­s­to­che­mi­schen und In-vivo-Bildge­bungs­ver­fah­ren werden wir unter­su­chen, wie sich die AD-Risiko­va­ri­ante S209F ABI3 auf die Neuro­de­ge­nera­tion, die Immun­kom­pe­tenz und die Gefäß­dy­na­mik auswirkt.

Die Alzhei­mer-Krank­heit (AD) ist die häufigste Ursache für Demenz und stellt eine große gesell­schaft­li­che und wirtschaft­li­che Belas­tung dar. Trotz jüngs­ter Durch­brü­che gibt es immer noch kein etablier­tes Thera­pie­schema, das die Krank­heit stoppen oder umkeh­ren könnte. Angesichts des komple­xen multi­fak­to­ri­el­len Charak­ters der Demenz haben Arznei­mit­tel­kom­bi­na­tio­nen das größte Poten­zial, diese Ziele zu errei­chen, und unter anderem sind die vasku­läre Patho­lo­gie und die neuro­im­mune Dysfunk­tion vielver­spre­chende Ziele, die sich noch außer­halb der thera­peu­ti­schen Reich­weite befinden.

Wir inter­es­sie­ren uns für das ABI3-Gen, dessen S209F-Variante mit einem erhöh­ten Risiko für die Entwick­lung von Alzhei­mer im Spätsta­dium verbun­den ist. Vorläu­fige Arbei­ten haben gezeigt, dass trans­gene Mäuse, die das murine Analo­gon von S209F ABI3 tragen, mikro­gliale und neuro­vas­ku­läre Anoma­lien aufwei­sen, und wir glauben, dass dies ein Weg sein könnte, durch den diese schein­bar unabhän­gi­gen Krank­heits­me­cha­nis­men syner­gis­tisch wirken. In diesem Projekt wollen wir die Bioche­mie und Moleku­lar­bio­lo­gie von ABI3 in gesun­dem und krankem Zustand charak­te­ri­sie­ren und durch den Einsatz von trans­ge­nen AD-Mausmo­del­len seine Auswir­kun­gen auf das Fortschrei­ten der Neuro­de­ge­nera­tion, die Neuro­im­m­un­re­ak­tio­nen und die Gefäß­dy­na­mik im Detail unter­su­chen. Wir werden eine Kombi­na­tion aus Bioche­mie, Immun­hi­s­to­che­mie an Maus- und mensch­li­chem Gewebe, In-vivo-Bildge­bung von Mikro­glia-Motili­tät und Gefäß­re­ak­tio­nen sowie Multi-omics an großen Patien­ten­ko­hor­ten einsetzen.

Insge­samt könnte unsere Arbeit nicht nur dazu beitra­gen, neue trans­la­tio­nale Targets zu identi­fi­zie­ren, sondern auch die Annahme klini­scher Inter­ven­tio­nen (z. B. vasopro­tek­tive Maßnah­men) für Demenz­pa­ti­en­ten zu unterstützen.