Jenseits der Netzhaut: Maschi­nelle Lernmo­delle zur photo­che­mi­schen Steue­rung von Rhodopsinen

Das Projekt entwi­ckelt ein maschinelles‑Lern‑Framework, das angeregte‑Zustands‑Eigenschaften von Rhodop­si­nen präzise vorher­sa­gen kann. Dazu wird ein QM/MM‑Datensatz von Retinal‑Derivaten in prote­in­ähn­li­chen Umgebun­gen erzeugt und zum Training einer erwei­ter­ten SO3LR‑Modells verwen­det. Durch itera­tive Synthese und ESR‑STM‑ähnliche Spektro­sko­pie von gezielt mutier­ten Rhodopsin‑Varianten werden die Vorher­sa­gen fortlau­fend validiert und optimiert. Die finalen Modelle ermög­li­chen schnelle, zuver­läs­sige Abschät­zun­gen von Absorptions‑ und Emissi­ons­spek­tren sowie von Photo­re­ak­ti­ons­we­gen und bilden damit eine daten‑getriebene Platt­form für das ratio­nale Design neuer, licht‑responsive Prote­ine. Betei­ligt an diesem Projekt sind Prof. Dr. Carolin Müller, Prof. Dr. Klaus Robert Müller und Prof. Dr. Peter Hegemann.

Rhodop­si­nen sind licht­emp­find­li­che Prote­ine, die ein kovalent gebun­de­nes Retinal‑Chromophor als fotoak­tive Einheit besit­zen. Obwohl alle Rhodop­sine diesen gemein­sa­men Kern teilen, zeigen sie ein breites Spektrum photo­che­mi­scher Reaktio­nen – von einfa­chen E/Z‑Isomerisationen bis zu mehrstu­fi­gen Pfaden – und damit unter­schied­li­che Funktio­nen. Diese Vielfalt entsteht aus dem feinen Zusam­men­spiel zwischen der intrin­si­schen Reakti­vi­tät des Chromo­phors und der modulie­ren­den Wirkung der umgeben­den Prote­in­ma­trix auf den Dunkel‑, den angereg­ten und den photoproduct‑Zustand. Ein tiefes Verständ­nis dieser Wechsel­wir­kun­gen ist Voraus­set­zung, um die moleku­la­ren Prinzi­pien biolo­gi­scher Licht­wahr­neh­mung zu entschlüs­seln und die photo­che­mi­sche Reakti­vi­tät gezielt zu steuern. Experi­men­telle Metho­den wie zeitauf­ge­löste UV/Vis‑ und Raman‑Spektroskopie liefern wertvolle Daten, doch die ultrafast‑dynamischen Prozesse erschwe­ren deren Inter­pre­ta­tion und führen häufig zu speku­la­ti­ven Struktur‑Eigenschafts‑Beziehungen. Quanten­theo­re­ti­sche Simula­tio­nen des angereg­ten Zustands bieten mecha­nis­ti­sche Einbli­cke, sind jedoch für die großen Chromophor‑Protein‑Komplexe von Rhodop­si­nen praktisch unzugäng­lich. Das Vorha­ben adres­siert diese Limita­tion, indem ein maschinelles‑Lern‑Framework (ML) entwi­ckelt wird, das angeregte Zustände in kovalent gebun­de­nen Syste­men beschreibt und Rhodop­si­nen als Modell nutzt. Zunächst wird ein hochwer­ti­ger QM/MM‑Datensatz von Retinal‑Derivaten in prote­in­ähn­li­chen Milieus erzeugt, der sowohl Grund‑ als auch angeregte‑Zustands‑Eigenschaften (Geome­trien, TD‑DFT‑Energien, Oszil­la­tor­stär­ken, nicht‑adiabatische Kopplun­gen) beinhal­tet. Auf Basis dieses Daten­sat­zes wird das bestehende SO3LR‑Modell erwei­tert: WP 1 fokus­siert die Anpas­sung von SO3LR zur schnel­len und genauen Vorher­sage von Grund‑ und Emissi­ons­spek­tren, indem etwa 100 Rhodopsin‑Strukturen aus dem Protein‑Data‑Bank‑Repository kuratiert und mit hoch‑level QM/MM‑Berechnungen ergänzt werden. WP 2 führt eine fragment‑biasierte Graph‑Neural‑Network‑Kodierung ein, die den retinal‑Fragment gezielt hervor­hebt und so die lokalen elektro­ni­schen und geome­tri­schen Änderun­gen, die die angereg­ten Zustände bestim­men, besser erfasst. WP 3 nutzt die verfei­ner­ten Modelle, um photo­che­mi­sche Reakti­ons­pfade zu prognos­ti­zie­ren; dazu werden inter­po­lierte Geome­trien zwischen relevan­ten Minima, konstru­ierte Koni­kalen Schnitt­punkte und CASPT2‑optimierte Poten­ti­al­flä­chen generiert, und das trainierte Netzwerk liefert Energien, Kräfte und appro­xi­ma­tive nicht‑adiabatische Kopplun­gen für S₀‑ und S₁‑Zustände, die in Surface‑Hopping‑Dynamiken (z. B. SHARC) einge­setzt werden. WP 4 schließt den itera­ti­ven Lern‑Loop: Model‑vorgeschlagene Varian­ten (z. B. rot‑verschobene Absorp­tion oder hohe Fluoreszenz‑Quantenausbeute) werden in Pichia pasto­ris oder HEK‑Zellen expri­miert, mittels affini­täts­ba­sier­ter Reini­gung isoliert und durch stati­sche sowie zeitauf­ge­löste Raman‑, UV/Vis‑ und FTIR‑Spektroskopie charak­te­ri­siert; femtosekunden‑Raman‑Messungen erfol­gen in Zusam­men­ar­beit mit exter­nen Partnern. Die experi­men­tel­len Ergeb­nisse fließen zurück in die Modell­op­ti­mie­rung. Das Projekt vereint die Kompe­ten­zen von Prof. Dr. Klaus Robert Müller (Maschi­nel­les Lernen für Chemie und Physik), Prof. Dr. Carolin Müller (hochwer­tige QM/MM‑Daten und Erwei­te­rung von ML‑Modellen für angeregte Zustände) und Prof. Dr. Peter Hegemann (synthe­ti­sche, expri­mierte und spektro­sko­pisch unter­suchte Rhodopsin‑Derivate). Durch die Kombi­na­tion von massen­se­lek­ti­ver Ion‑Soft‑Landing und ESR‑STM entsteht ein noch nicht vorhan­de­ner metho­di­scher Durch­bruch, der eine modulare Platt­form für den kontrol­lier­ten Aufbau belie­bi­ger moleku­la­rer Bausteine und deren Spin‑Kopplung bereit­stellt und sich nahtlos auf größere Biomo­le­küle (z. B. Metall‑Proteine) übertra­gen lässt. Langfris­tig wird ein offenes Werkzeug‑Set für die Gemein­schaft geschaf­fen, das elemen­tare Oberflä­chen­phy­sik mit Quanten‑Information und Senso­rik verknüpft und die Basis für die nächste Genera­tion moleku­la­rer Quanten­si­mu­la­to­ren und optoge­ne­ti­scher Werkzeuge legt.

Abbil­dung 2: Illus­tra­tion des überge­ord­ne­ten Projekt­ziels: Entwick­lung von Machine‑Learning‑Modellen für angeregte Zustände, um über Retinal‑Modellsysteme (links) hinaus­zu­ge­hen und fotoin­du­zierte Phäno­mene des Retinals in seiner nativen Protein‑Umgebung (farbige Kästchen) vorher­zu­sa­gen. Dies wird durch die Kombi­na­tion von compu­ter­ge­stütz­ter Chemie, Machine Learning und Spektro­sko­pie zur Etablie­rung eines grund­le­gen­den ML‑Frameworks angegangen.