Seltene Erkran­kun­gen betref­fen alleine in der EU schät­zungs­weise 30 Millio­nen Menschen, darun­ter auch zahlrei­che Kinder. Vielen dieser insge­samt etwa 6.000 bis 8.000 Erkran­kun­gen liegt eine Fehlfunk­tion eines einzel­nen Gens zugrunde. Im Rahmen dieses Projekts unter Super­vi­sion von Prof. Dr. Chris­toph Klein möchten wir mit Hilfe moder­ner Scree­ning-Verfah­ren geneti­sche Wechsel­wir­kun­gen identi­fi­zie­ren, die den Effek­ten krank­heits­aus­lö­sen­der Mutatio­nen entge­gen­wir­ken und so den Weg hin zur Entwick­lung zielge­rich­te­ter Thera­pien ebnen.

Der Begriff der synthe­tic letha­lity wurde ursprüng­lich von Dobzhan­sky im Rahmen seiner Studien an Droso­phila geprägt und beschreibt eine geneti­sche Inter­ak­tion, bei der das gleich­zei­tige Auftre­ten zweier unabhän­gi­ger geneti­scher Ereig­nisse zum Zellun­ter­gang führt. Analog spricht man von synthe­tic rescue (bzw. synthe­tic viabi­lity), wenn ein Phäno­typ, der durch das Vorhan­den­sein einer geneti­schen Mutation zustande kommt, durch den Effekt einer zusätz­li­chen Mutation in einem anderen Gen aufge­ho­ben werden kann.

Das Konzept der synthe­tic letha­lity fand bislang insbe­son­dere in der Onkolo­gie große Beach­tung. Neuere System­the­ra­peu­tika wie die in der Brust­krebs­the­ra­pie bewähr­ten PARP-Inhibi­to­ren basie­ren auf diesem Prinzip. Moderne Hochdurch­satz­ana­ly­sen mittels CRISPR-Cas ermög­li­chen genom­weite Unter­su­chun­gen hinsicht­lich thera­peu­tisch relevan­ter geneti­scher Inter­ak­tio­nen und werden in der Krebs­me­di­zin bereits erfolg­reich einge­setzt. Darüber hinaus könnte dieser Ansatz auch zu einem besse­ren Verständ­nis der Mecha­nis­men selte­ner geneti­scher Erkran­kun­gen beitra­gen. Für die überwie­gende Mehrzahl dieser häufig monoge­nen Erkran­kun­gen gibt es bislang keine Thera­pie. Mittels genom­wei­ter Analy­sen möchten wir geneti­sche Inter­ak­tio­nen identi­fi­zie­ren, die krank­heits­aus­lö­sen­den Mutatio­nen im Sinne eines synthe­tic rescue entge­gen­wir­ken und somit auch den Weg hin zur Entwick­lung zielge­rich­te­ter Thera­pien ebnen. Hierzu kommen sowohl konven­tio­nelle Zellli­nien als auch von Patien­ten gewon­nene induzierte pluri­po­tente Stamm­zel­len zum Einsatz.