Seltene geneti­sche Störun­gen führen zu einer unzurei­chen­den Produk­tion von Blutzel­len, die häufig tödlich verlau­fen und am häufigs­ten bei Klein­kin­dern auftre­ten. Diese Krank­hei­ten sind in erster Linie monogen, d. h., sie werden durch den Funkti­ons­ver­lust eines einzi­gen Gens verur­sacht. Um die Auswir­kun­gen dieses Funkti­ons­ver­lus­tes zu unter­su­chen, wird in meinem Projekt versucht, ihn außer­halb des mensch­li­chen Körpers nachzu­ah­men, und zwar in mensch­li­chen Knochen­mark­or­ga­no­iden (BMOs). Durch die Unter­su­chung von BMOs sollen kriti­sche Fakto­ren identi­fi­ziert werden, die zum Versa­gen des Knochen­marks beitra­gen, und diese Infor­ma­tio­nen schließ­lich zur Entwick­lung neuer diagnos­ti­scher Metho­den genutzt werden.

Alle Blutzel­len entste­hen aus hämato­poe­ti­schen Stamm­zel­len (HSC) im Knochen­mark, ein Prozess, der als Hämato­poese bekannt ist. HSZ können sich sowohl in myeloi­sche als auch in lympho­ide Zellen diffe­ren­zie­ren und alle Blutzell­ty­pen hervor­brin­gen, und sie können sich selbst erneu­ern und diffe­ren­zie­ren, um ihre Anzahl zu erhöhen. Die Hämato­poese ist ein hierar­chi­scher und hochgra­dig regulier­ter Prozess, und viele genetisch bedingte Krank­hei­ten sind das Ergeb­nis einer Störung dieser Regulie­rung, die im Allge­mei­nen als Knochen­mark­ver­sa­gen bezeich­net wird. Die Unter­su­chung dieser Krank­hei­ten ist jedoch aufgrund der begrenz­ten Verfüg­bar­keit mensch­li­cher Knochen­marks­pro­ben eine Heraus­for­de­rung. Funkti­ons­stö­run­gen im Knochen­mark sind in Tiermo­del­len schwer zu unter­su­chen. Die Verwen­dung von Organo­iden des mensch­li­chen Knochen­marks, die aus iPSCs gezüch­tet wurden, wird es ermög­li­chen, diese Fehler in einer mensch­li­chen Umgebung zu modellieren.

Schwere konge­ni­tale Neutro­pe­nie (SCN) ist eine geneti­sche Störung der Hämato­poese, zu der mehrere Gene beitra­gen oder die Krank­heit verur­sa­chen. Defizite in VPS45, SMARCD2, HAX1 und ELANE führen zu konge­ni­taler Neutro­pe­nie. Durch die Verwen­dung von CRISPR-Cas9 zur Einfüh­rung von Funkti­ons­ver­lust­mu­ta­tio­nen in diesen Genen können wir unter­su­chen, ob Knochen­marks­or­ga­no­ide den Phäno­typ dieser Fehler nachah­men können. Ich werde feststel­len, ob sie zur Unter­su­chung von Aberra­tio­nen wie Fibrose bei diesen Fehlern verwen­det werden können, indem definierte pro-fibri­no­gene Wege gehemmt werden, mit dem Ziel, die kriti­schen Fakto­ren aufzu­klä­ren, die zu einer Dysfunk­tion des Knochen­marks führen. Schließ­lich werde ich heraus­fin­den, wie diese Multi-omics-Analyse auf Einzel­zell­ba­sis in innova­tive Diagnos­tik umgesetzt werden kann. Mein Promo­ti­ons­pro­jekt zielt darauf ab, morpho­lo­gi­sche Daten von primä­ren Knochen­mark­aus­stri­chen und Knochen­mark­or­ga­no­iden (BMOs) mit genomi­schen und transkrip­to­mi­schen Daten­sät­zen zu korrelieren.